Snow Sea
Архангельский завод морских водорослей
163000
Россия
Северо-Западный регион
Архангельск
Архангельск, Ленинградский пр., 328
+7(911)566–55–89
+7(911)566–55–89
export@snowsea.ru
Snow Sea

Snow Sea

Snow Sea

Архангельский завод морских водорослей

Snow Sea
2901138167
Нам 102 года

Специалисты

М.М. Гинзбург, врач-диетолог, доктор медицинских наук

Михаил Моисеевич Гинзбург
Михаил Моисеевич Гинзбург

Практикующий врач-диетолог, эндокринолог, доктор медицинских наук

Автор множества аналитических статей, монографий и научно-популярных книг. Является постоянным экспертом ряда рейтинговых программ ведущих российских телевизионных каналов.


Фукоидан – сульфатированный гетерополисахарид, который в отличие от полиглюканов и полифруктанов типа целлюлозы, гемицеллюлозы и пектина построен в основном из остатков фукозы и имеет более сложное строение. Он содержится в клеточной стенке бурых водорослей и имеет молекулярную массу порядка 8000 – 700 000 ДА. Особенно много фукоидана в фукусе узловатом (Ascophyllum Nodosum), фукусе пузырчатом (Fucus Vesiculosus) и ламинарии (Laminaria Digitata, Laminaria Saccharina). Поскольку молекулы фукоидана могут существенно различаться молекулярной массой, характером связи между мономерами фукозы, степенью сульфатирования, наличием в молекуле в качестве радикалов иных сахаров, правильнее было бы говорить о фукоиданах как о семействе биополимеров, объединенных единством происхождения, схожестью строения, функции и биологического действия (Анастюк С.Д. и др., 2014).

Впервые фукоиданы были выделены из бурых водорослей и описаны в 1913 году доктором Кайлин из университета г. Уппсала, Швеция. С тех пор количество публикаций, посвященных исследованиям этого семейства полисахаридов, значительно возросло (см. обзоры Yokota T., et al., 2016; Yu Wang, et al., 2019; SibusisoLuthuli, et al., 2019). Причина возросшего интереса понятна: в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях фукоиданы демонстрируют антиоксидантную, противовоспалительную, антиангиогенную, противораковую и противовирусную активность, улучшают состав липидов крови, обладают пребиотическим и антикоагулянтным действием и даже повышают когнитивные функции испытуемых (Пыж А.Э. и др., 2016; Yu Wang, et al., 2019; Sibusiso Luthuli, et al., 2019). У нас есть все основания отнести фукоиданы к группе биоактивных веществ с так называемым многоцелевым действием. В связи с этим весьма перспективны изучение возможных оздоровительных эффектов при включении бурых водорослей – источников фукоиданов – в повседневное питание человека, разработка на их основе биоактивных добавок к пище и лекарственных препаратов для профилактики лечения различных заболеваний обмена веществ (Thanh-Sang Voa, Se-Kwon Kima, 2013; Анастюк С.Д. и др., 2014).

Цель настоящего обзора – обобщить появившиеся в последнее время данные о биологических эффектах фукоиданов, показать перспективы их применения в диетическом лечебном и профилактическом питании.

Строение молекулы фукоидана

Несмотря на то, что фукоиданы известны уже давно, далеко не все особенности их строения выяснены с достаточной точностью. Молекулы фукоиданов имеют разветвленную структуру. Основу полисахаридной цепочки составляет L-фукоза. В качестве радикалов могут присутствовать сульфатные, реже ацетатные группы, уроновые кислоты, белковые компоненты, а также минорные сахара, в частности ксилоза и галактоза, манноза и глюкоза (Thanh-Sang Voa, Se-Kwon Kima, 2013). По своим эффектам фукоиданы отчасти напоминают другой сульфатированный полисахарид – гепарин.  

В ходе роста и развития водоросли возможны изменения содержания минорных компонентов и степени сульфатирования молекулы фукоидана. Разнообразие в строении молекул может зависеть и от метода извлечения фукоиданов из сырья. Реальность такова, что в настоящее время мы довольно хорошо представляем себе спектр биологического действия фукоиданов, но далеко не в полной мере понимаем, с какими именно особенностями строения молекулы эти эффекты связаны. Полагают, что биологическая активность фукоиданов во многом обусловлена степенью сульфатирования молекулы. Однако она также может быть связана с молекулярной массой, моносахаридным составом, степенью разветвления, характером связи между фрагментами фукозы (Анастюк С.Д. и др., 2014; Yu Wang, Maochen Xing, Qi Cao, et al., 2019).

Содержание фукоиданов в водоросли также не является постоянным. Оно зависит от вида и стадии развития водорослей, места сбора и ряда других факторов. Так, по данным О.Н. Гурулевой, максимальное количество фукоидана накапливается на второй год развития водоросли в верхней части слоевища.

Установлено, что его содержание увеличивается с ростом температуры поверхностных вод в месте произрастания водоросли (Гурулева О.Н., 2006). По данным О.И. Репиной, максимальное содержание фукоидана в Ascophyllum Nodosum и Fucus Vesiculosus достигается в период с июня по октябрь и составляет 11,5 % и 16,5 % от массы сырья соответственно (Репина О.И., 2005).

По исследованиям, проведенным в 2020 г. Центром коллективного пользования научным оборудованием «Арктика» при С(А)ФУ, в образцах представленных Архангельским водорослевым комбинатом содержится фукоидана от 15,3% (Фукус пузырчатый) до 16,2% (Фукус узловатый).

Фармакокинетика

Фукоиданы – высокомолекулярные соединения. Ранее считалось, что, подобно пищевым волокнам полисахаридов типа целлюлозы, гемицеллюлозы, пектина и др., они не расщепляются и не всасываются в кишечнике, а действуют опосредованно, например задерживают обратное всасывание желчных кислот, и тем самым влияют на содержание атерогенных фракций липидов в крови, улучшают состав кишечной микрофлоры и таким образом способствуют ее защитному и противовоспалительному действию. Однако, как было выяснено сравнительно недавно, в том числе и с применением специфичных антител, фукоиданы в небольшом количестве способны всасываться в кровь и оказывать прямое действие (Nagamine T., et al., 2015; Tokita Y., et al., 2010). Так, в работе Nagamine T., et al. (2015) показано, что поступающие с пищей высокомолекулярные полисахариды поглощаются макрофагами в слизистых желудка и кишечника. В них молекулы фукоидана расщепляются на малые растворимые фрагменты порядка 3 кДа и секретируются во внеклеточное пространство. Далее эти фрагменты могут связываться с рецепторами на мембранах клеток-мишеней, опосредуя эффекты, аналогичные таковым при парентеральном введении высокомолекулярных полисахаридов (Nagamine T., Nakazato K., TomiokaS., et al., 2015). 

Таким образом, мы можем ожидать от фукоиданов как прямые, так и опосредованные биологические эффекты. Например, пребиотическое действие фукоидана может рассматриваться в качестве прямого эффекта, а противовоспалительное – может быть опосредованным и реализовываться через улучшение состава кишечной микрофлоры, увеличение доли симбиотной и уменьшение доли факультативной микрофлоры, оказывающей противовоспалительное действие.

Биологическая активность

Многочисленные исследования последних 10–15 лет выявили весьма широкий спектр биологической активности фукоиданов. Так, имеются научные данные, свидетельствующие о противоопухолевых (Ellouali M., etal., 1993; Hsien-Yeh Hsu, Pai-An Hwang, 2019), антикоагулянтных (Shanmugam M., Mody K.H., 2000), иммуномодулирующих, гепатопротекторных (Кузнецова Т.А. и др., 2010), антибактериальных, противовирусных, противовоспалительных и других свойствах фукоиданов. 

Рассмотрим некоторые из них более подробно.

Противовирусное действие фукоиданов

Существует большое число исследований, демонстрирующих противовирусное действие фукоидана относительно вирусов гриппа, герпеса, лейкемии и даже ВИЧ (вируса иммунодефицита человека). В эксперименте фукоидан блокировал развитие заболевания, предупреждал распространение вируса и гибель инфицированных лабораторных животных. 

Так, по данным Natsumi Araya, et al. (2011), назначение фукоидана по 6 г ежедневно в течение 6–13 месяцев снижало уровень экспрессии вируса в крови на 42 %. В другом исследовании добавление фукоидана увеличило иммунный ответ на сезонную вакцинацию против гриппа. Добавка увеличивала выработку антител после вакцинации, возможно, помогая предотвратить грипп (Hirokuni Negishi, et al.). Об эффективности фукоиданов относительно вирусов гриппа сообщает и Wang W., et al. (2017). В ряде исследований говорится о стимуляции под действием фукоидана выработки антител к вирусу гепатита В (Liang T.J., 2009; Kuznetsova T., et al., 2017).  

Полагают, что основные механизмы противовирусного действия фукоидана связаны с блокированием проникновения вируса в клетки путем изменения их поверхности и с блокированием ферментов, необходимых для размножения вируса (Hirokuni Negishi, et al., 2013). 

Пребиотическое действие

Наряду с другими полисахаридами фукоидан оказывает благоприятное действие на симбиотную кишечную микрофлору, в частности на бифидо- и лактобактерии, необходимые нам для поддержания здоровья. Напомню, основная функция этих микроорганизмов – сдерживать размножение и рост патогенных и условно патогенных бактерий: сальмонелл, дизентерийной палочки, гемолитического стафилококка и некоторых других. 

Согласно современным представлениям, условно патогенная микрофлора (некоторые штаммы кишечной палочки, гемолитический стафилококк, клостридии) производит токсины, которые, всасываясь, способствуют развитию воспаления в жировой и соединительной тканях. Именно с этим вялотекущим хроническим воспалением связывают развитие синдрома инсулинрезистентности и сопряженных с ним возрастных болезней: сахарного диабета, атеросклероза и артериальной гипертонии.

Более того, поддерживая нормальный состав кишечной микрофлоры, фукоидан предупреждает развитие рака толстой и прямой кишки (Wheeler M.D., 1999).

Фукоиданы против синдрома инсулинрезистентности, дислипидемии и сахарного диабета

Подобно другим полисахаридам, пищевым волокнам типа целлюлозы, гемицеллюлозы и пектина, фукоиданы способствуют снижению уровня холестерина и липопротеидов низкой плотности в крови (Ara, et al., 2002; Amano, et al., 2005). При этом наблюдается повышение уровня липопротеидов высокой плотности – так называемого хорошего холестерина (Li D.Y., Xu Z., Huang L.M., et al., 2001). Гиполипидемическое действие фукоидана проявляется и в клинических исследованиях (Li, et al., 2008).

Фукоидан замедляет всасывание сахара в кишечнике, тем самым препятствует резкому повышению уровня сахара в крови после приема пищи. Это облегчает регуляцию выброса инсулина и повышает чувствительность тканей к действию этого гормона. Имеются данные, что фукоидан повышает чувствительность тканей к инсулину, причем непосредственно на поверхности клеток через стимуляцию рецептора.

Антикоагулянтный эффект фукоиданов

Фукоиданы являются природными антикоагулянтами. Механизм их действия, по-видимому, связан с высокой молекулярной массой, так как деполимеризация снижает выраженность антикоагулянтного эффекта (Shanmugam M., Mody K.H., 2000). Фукоиданы также обладают антитромботической активностью, которая не связана с их антикоагулянтным действием (Chandia N.P., Matsuhiro B., 2008). Эти эффекты очень важны, потому что при многих заболеваниях наблюдается именно повышение тромбообразования, например при варикозной болезни вен, атеросклерозе и ишемической болезни сердца, при нарушениях сердечного ритма, хронических воспалительных заболеваниях и т. д. (Nishino T., et al., 1991). Образование тромбов в сосудах может привести к инфаркту миокарда и другим тяжелым осложнениям. И наоборот, снижение активности свертывающей системы и повышение текучести крови улучшают микроциркуляцию и обмен веществ в целом, предупреждают осложнения сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время известны два механизма антикоагулянтного действия фукоиданов: один реализуется путем прямого ингибирования активности факторов VII, XI, XII свертывания крови, второй основан на гепариноподобном ингибировании факторов свертывания крови путем активации специфического эндогенного ингибитора – антитромбина-III (Ат-III). Фукоиданы, действующие на основе первого механизма, могут быть использованы для антикоагулянтной терапии у больных с врожденным или приобретенным дефицитом антитромбина III, когда гепарин неэффективен (Shanmugam M., Mody K.H., 2000). 

Противоопухолевый эффект фукоидана

В отличие от практически всех традиционных противоопухолевых лекарств фукоидан не оказывает цитотоксического действия и не создает какой-либо токсической нагрузки на организм. И при этом существует целый ряд исследований, показывающих наличие у фукоидана выраженных противоопухолевых свойств, причем как в моделях культур опухолевых клеток, в том числе человеческих in vitro, так и выполненных in vivo. Это открывает большие перспективы для применения фукоидана в качестве средства адъювантной терапии опухолевых больных.

Так, в многочисленных исследованиях in vitro продемонстрированы торможение роста и гибель опухолевых клеток, в частности клеток лейкемии, меланомы, рака молочной железы, желудка, легких, предстательной железы, печени и щитовидной железы (Jin J.O., et al., 2010; Yang G., et al., 2015; Atashrazm F., etal., 2015; Mizrachi A., et al., 2017; Wang Z.J., et al., 2017). 

Интересны исследования, выполненные на животных и демонстрирующие снижение способности опухолевых клеток к инвазивному росту и метастазированию (Alekseyenko T.V., et al., 2007; Saitoh Y., et al., 2009; Алексеенко Т.В. и др., 2010).

Существует и ряд исследований, выполненных непосредственно на онкологических больных. Так, Tsai H.L., et al. (2018) сообщает о применении фукоидана на фоне комплексной химиотерапии у 28 пациентов с неоперабельным колоректальным раком. Контрольную группу составили 26 пациентов, которые получали только химиотерапию. Противоопухолевый эффект оказался на 23 % выше в экспериментальной группе (91 % против 68 %). Согласно данным исследования Hsu H.Y., et al. (2018), фукоидан при применении его с противоопухолевым препаратом цисплатином примерно на 50 % увеличивал продолжительность жизни больных с раком легкого по сравнению с действием одного химиопрепарата.

Предположительно, механизмы противоопухолевого действия фукоидана связаны с активацией апоптоза (запрограммированной клеточной гибели) опухолевых клеток, с подавлением mTOR кинази и сигнального пути NF-kB, которые в опухолевых клетках стимулируют пролиферативную активность и ускользание их от апоптоза (Lee H., et al., 2012). Находят подтверждение и механизмы антимитотического действия фукоидана (блокада митоза в фазе G1). Также противоопухолевый эффект может быть связан с иммуномодулирующим действием, подавлением ангиогенеза и уменьшением тем самым кровоснабжения опухолевого узла (Hsu H.Y., Hwang P.A., 2019). Имеются данные, отчасти уже рассмотренные нами выше, что фукоидан снижает способность опухолевых клеток к адгезии, метастатический потенциал опухоли и способность ее к инвазивному росту (Alekseyenko T.V., etal., 2007; Saitoh Y., et al., 2009).

Интересно, что фукоидан демонстрирует целый ряд дополнительных эффектов, тоже весьма существенных для комплексного лечения онкологических больных. Так, согласно исследованию Takahashi H., et al. (2018), фукоидан существенно повышал качество жизни больных с различными злокачественными опухолями и снижал побочные реакции химиотерапии. Данный эффект был связан с противовоспалительным действием фукоидана. Так авторам удалось продемонстрировать на фоне приема фукоидана снижение уровня противовоспалительных цитокинов интерлейкинов IL-1β, IL-6 и фактора некроза опухолей (TNF-α). Причем степень снижения уровня интерлейкина IL-1β коррелировала со степенью снижения побочных эффектов химиотерапии и улучшением самочувствия пациентов.

Эффект снижения токсического действия химиопрепаратов у пациентов с колоректальным раком при назначении им в комплексе фукоидана также был продемонстрирован в исследовании Ikeguchi M. (2011).

Благодаря своему противовоспалительному и пребиотическому действию фукоидан снижает вероятность развития рака толстой и прямой кишки (Wheeler M.D., Thurman R.G., 1999).

Необходимо подчеркнуть, что антиангиогенный, антиметастатический, антипролиферативный, противовоспалительный и другие эффекты, лежащие в основе противоопухолевого действия фукоидана, не являются уникальными для этого полисахарида. Подобным действием обладает целый ряд биоактивных веществ, в частности куркумин, содержащийся в куркуме (подавление m-TOR киназного сигнального пути), апигенин, содержащийся в петрушке (противовоспалительное действие), галловые кислоты, содержащиеся в зеленом чае (подавление опухолевого ангиогенеза) и многие другие. По сути, мы имеем дело с новым классом противоопухолевых средств, включающих не цитотоксические, а регуляторные и метаболические механизмы действия. Изучение их эффектов приближает нас к лучшему пониманию природы злокачественного роста и созданию лекарственных препаратов, лишенных столь тяжелых побочных эффектов, свойственных классическим цитостатикам.

Заключение

Рассмотренные выше литературные данные позволяют заключить, что фукоиданы обладают широким спектром оздоровительных и лечебных эффектов, что делает обоснованным употребление продуктов, богатых фукоиданами в повседневном питании человека. 

Употребление в пищу бурых водорослей – источников фукоиданов – особенно целесообразно в плане первичной и вторичной профилактики злокачественного роста, предупреждения метастазирования опухолей, улучшения эффективности и переносимости традиционных видов противоопухолевого лечения, снижения проявлений раковой кахексии и повышения качества жизни онкологических больных. 

Употребление в пищу бурых водорослей показано для включения в диету людей, имеющих избыточный вес и ожирение, склонных к развитию синдрома инсулинрезистентности и возрастных заболеваний, в частности дислипидемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, сахарного диабета, а также людей, имеющих эти заболевания, с целью более эффективного контроля последних и предупреждения осложнений.


Литература

1.               Алексеенко Т.В., Жанаева С.Я., Венедиктова А.А. и др. Противоопухолевая и антиметастатическая активность сульфатированного полисахарида фукоидана, выделенного из бурой водоросли Охотского моря Fucus evanescens // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2007. Т. 143, № 6. С. 675–677. 

2.               Анастюк С.Д., Беседнова Н.Н., Богданович Л.Н. и др. Фукоиданы – сульфатированные полисахариды бурых водорослей. Структура и биологические свойства. Владивосток, 2014. 308 с.

3.               Гурулева О.Н. Обоснование технологии фукоидана при комплексной переработке бурых водорослей дальневосточных морей: дис. … канд. мед. наук. Владивосток, 2006.

4.               Кузнецова Т.А. и др. Гепатопротекторные свойства фукоидана из бурой водоросли Fucus evanescens // Тихоокеан. мед. журн. 2010. № 4. С. 32–37.

5.               Кузнецова Т.А. Коррекция нарушений иммунитета и гемостаза биополимерами из морских гидробионтов (экспериментальные и клинические аспекты): дис. … д-ра мед. наук. Мурманск, 2009. 317 с.

6.               Пыж А.Э., Василенок О.В., Кашицкий Э.С. Лечебно-профилактические свойства препаратов из бурых морских водорослей: аналитический обзор // ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО. 2016. № 5(51). С. 27–31. 

7.               Репина О.И. Обоснование и разработка комплексной технологии биологически активных веществ из фукусовых водорослей Белого моря: дис. … канд. мед. наук. Архангельск, 2005. 262 с.

8.               Черных Е.Р. и др. Цитокиновый баланс в патогенезе системного воспалительного ответа: новая мишень иммунотерапевтических воздействий при лечении сепсиса // Мед. иммунология. 2001. Т. 3, № 3. С. 415–429. 

9.               Alekseyenko T.V., Zhanayeva S.Y., Venediktova A.A., Zvyaqintseva T.N., Kuznetsova T.A., Besednova N.N., Korolenko T.A. Antitumor and antimetastatic activity of fucoidan: a sulfated polysaccharide isolated from the Okhotsk Sea Fucus evanescens brown alga // Bull. Exp. Biol. Med. 2007. 143:730–732 88. 

10.            Amano H., Kakinuma M., Coury D.A., et al. Effect of a seaweed mixture on serum lipid level and platelet aggregation in rat // Fish. Sci. 2005. Vol. 71. P. 1160–1166. 

11.            Ara J., Sultana V., Qasim R., et al. Hypolipidemic activity of seaweed from Karachi coast // Phytother. Res. 2002. Vol. 16, № 5. P. 479–483.

12.            Atashrazm F., Lowenthal R.M., Woods G.M., Holloway A.F., Dickinson J.L. Fucoidan and cancer: a multifunctional molecule with antitumor potential // Mar Drugs. 2015. 13:2327–2346 21. 

13.            Chandia N.P., Matsuhiro B. Characterization of a fucoidan from Lessonia vadosa (Phaeophyta) and its anticoagulant and elicitor properties // Int. J. Biol. Macromol. 2008. № 42. P. 235–240. 

14.            Ellouali M., Boisson-Vidal C., Durand P., Jozefonvicz J. Antitumor activity of low molecular weight fucans extracted from brown seaweed Ascophyllum nodosum // Anticancer Res. 1993. № 13. P. 2011–2019. 

15.            Hirokuni Negishi, et al. Supplementation of Elderly Japanese Men and Women with Fucoidan from Seaweed Increases Immune Responses to Seasonal Influenza Vaccination1, 2 // J. Nutr. 2013. Vol .143, № 11. P. 1794–1798.

16.            Hsu H., Lin T., Wu Y., Tsao S., Hwang P., Shih Y., Hsu J. Fucoidan inhibition of lung cancer in vivo and in vitro: role of the Smurf2-dependent ubiquitin proteasome pathway in TGF receptor degradation // Oncotarget. 2014. № 5. P. 7870–7885 

17.            Hsu H.Y., Hwang P.A. Clinical applications of fucoidan in translational medicine for adjuvant cancer therapy // Hsu and Hwang Clin. Trans Med. 2019. 8:15 номер? Страницы?

18.            Hsu H.Y., Lin T.Y., Hu C.H., Shu D.T.F., Lu M.K. Fucoidan upregulates TLR4/CHOP-mediated caspase-3 and PARP activation to enhance cisplatin-induced cytotoxicity in human lung cancer cells // Cancer Lett. 2018. № 432. P. 112–120. 

19.            Ikeguchi M., Yamamoto M., Arai Y., et al. Fucoidan reduces the toxicities of chemotherapy for patients with unresectable advanced or recurrent colorectal cancer // Oncol. Lett. 2011. Vol. 2, № 2. P. 319–322.

20.            Kuznetsova T., Ivanushko L., Persiyanova E.V., Shutikova A.L., Ermakova S.P., Khotimchenko M.Y., Besednova N.N. Evaluation of adjuvant effects of fucoidane from brown seaweed Fucus evanescens and its structural analogues for the strengthening vaccines effectiveness // Biomed. Khim. 2017. № 63. P. 553–558. 

21.            Jin J.O., Song M.G., Kim Y.N., Park J.I., Kwak J.Y. The mechanism of fucoidan-induced apoptosis in leukemic cells: involvement of ERK1/2, JNK, glutathione, and nitric oxide // Mol Carcinog. 2010. 49:771–782 19. 

22.            Lee H., Kim J.S., Kim E. Fucoidan from seaweed Fucus vesiculosus inhibits migration and invasion of human lung cancer cell via PI3K-AktmTOR pathways // PLoS ONE. 2012. 7(11):e50624 

23.            Li D.Y., Xu Z., Huang L.M., et al. Effect of fucoidan of Laminaria japonica on rats with hyperlipidemia // Food. Sci. 2001. Vol. 22. P. 92–95.

24.            Liang T.J. Hepatitis B: The virus and disease // Hepatology. 2009. Vol. 49. P. 13–21. 

25.            Mizrachi A., Shamay Y., Shah J., Brook S., Soong J., Rajasekhar V.K., Humm J.L., Healey J.H., Powell S.N., Baselga J., Heller D.A., Haimovitz-Friedman A., Scaltriti M. Tumour-specifc PI3K inhibition via nanoparticle-targeted delivery in head and neck squamous cell carcinoma // Nat. Commun. 2017. 8:14292 

26.            Nagamine, T., Nakazato K., Tomioka S., et al. Intestinal absorption of fucoidan extracted from the brown seaweed, Cladosiphon okamuranus // Mar. Drugs. 2015. Vol. 13. P.  48–64.

27.            Natsumi Araya, et al. Fucoidan therapy decreases the proviral load in patients with human T-lymphotropic virus type-1-associated neurological disease // Antivir Ther. 2011. Vol. 16(1). P. 89–98.

28.            Nishino T., Nagumo T., Kiyohara H., Yamada H. Structural characterization of a new anticoagulant fucan sulfate from the brown seaweed Ecklonia kurome // Carbohydr. Res. 1991. № 211. P. 77–90.  

29.            Saitoh Y., Nagai Y., Miwa N. Fucoidan-vitamin C complex suppresses tumor invasion through the basement membrane, with scarce injuries to normal or tumor cells, via decreases in oxidative stress and matrix metalloproteinases // Int. J. Oncol. 2009. № 35. P. 1183–1189. 

30.            Shanmugam M., Mody K.H. Heparinoid-active sulphated polysaccharides from marine algae as potential blood anticoagulant agents // Curr. Sci. India. 2000. № 79. P. 1672–1683. 

31.            Sibusiso Luthuli, Siya Wu, Yang Cheng, et al. Therapeutic Effects of Fucoidan: A Review on Recent Studies // Mar. Drugs. 2019. № 17. P. 487.

32.            Takahashi H., Kawaguchi M., Kitamura K., et al. An exploratory study on the anti-infammatory efects of fucoidan in relation to quality of life in advanced cancer patients // Integr. Cancer. Ther. 2018. Vol. 17, № 2. P. 282–291.

33.            Thanh-Sang Voa , Se-Kwon Kima. Fucoidans as a natural bioactive ingredient for functional foods // Journal of functional foods 5 (2013) 16 – 2 7 

34.            Tokita Y., Nakajima K., Mochida H., et al. Development of a fucoidan-specific antibody and measurement of fucoidan in serum and urine by sandwich ELISA // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2010. № 74. P. 350–357.

35.            Tsai H.L., Tai C.J., Huang C.W., Chang F.R., Jaw-Yuan Wang J.Y. Efcacy of low-molecular-weight fucoidan as a supplemental therapy in metastatic colorectal cancer patients: a double-blind randomized controlled trial // Mar Drugs. 2017. 15:122. 

36.            Wang Z.J., Xu W., Liang J.W., Wang C.S., Kang Y. Effect of fucoidanon B16 murine melanoma cell melanin formation and apoptosis. Afr. J. Tradit. Complement // Altern. Med. 2017. № 14. P. 149–155.

37.            Wang W., Wu J., Zhang X., Hao C., Zhao X., Jiao G., Shan X., Tai W., Yu G. Inhibition of influenza A virus infection by fucoidan targeting viral neuraminidase and cellular EGFR pathway // Sci. Rep. 2017. 7, 40760 

38.            Wheeler M.D., Thurman R.G. Production of superoxide and TNF alpha from alveolar macrophages is blunted by glycine // Am. J. Physiol. 1999. Vol. 277, № 1. P. 952–959. 

39.            Yang G., Zhang Q., Kong Y., Xie B., Gao M., Tao Y., Xu H., Zhan F., Dai B., Shi J., Wu X. Antitumor activity of fucoidan against difuse large B cell lymphoma in vitro and in vivo // Acta Biochim Biophys Sin. 2015. 47(11):925–931 20. 

40.            Yokota T., Nomura K., Nagashima M., Kamimura N. Fucoidanalleviateshigh-fatdiet-induceddyslipidemia and atherosclerosis in ApoEshl mice deficient in apolipoprotein E expression // J. Nutr. Biochem. 2016. № 32. P. 46–54.

41.            Yu Wang, Maochen Xing, Qi Cao, et al. Biological Activities of Fucoidan and the Factors Mediating Its Therapeutic Effects: A Review of Recent Studies // Mar Drugs. 2019. Vol. 17, № 3. P. 183.